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En 1819, un nouveau Salon s’ouvre au Louvre. Géricault veut réaliser une œuvre immense, spectaculaire. Cherchant son inspiration dans les journaux, il y découvre l’« affaire de la Méduse », catastrophe maritime peu glorieuse que la monarchie restaurée avait tenté d’étouffer. Le fait divers que le peintre évoque par sa toile est celui du naufrage d’une frégate, la Méduse, le 2 juillet 1816, au large des côtes du Sénégal. Le moment culminant choisi par Géricault dans cette dérive qui dura treize jours, est celui où une partie des naufragés survivants sur un radeau, voient au loin le navire qui vient les sauver, le brick Argus. Géricault peint cet instant dramatique, où les hommes encore valides se lèvent pour faire signe au navire qui point, à peine visible, à l’horizon.
Le peintre a trouvé son inspiration. Soucieux d’ancrer son œuvre dans la réalité, il prend connaissance du récit de deux survivants: Alexandre Corréard, l’ingénieur géographe de la Méduse, et Henri Savigny, le chirurgien du bord. Il fait construire une maquette grandeur nature du radeau dans son atelier et demande à sept rescapés de la dérive du radeau de venir poser pour lui. Il va jusqu’à exposer dans son atelier des restes humains. Grâce à l’entremise d’un ami médecin à l’hôpital de Beaujon, proche de son atelier, Géricault peut obtenir des bras et pieds amputés, afin de les étudier. De même, il dessine plusieurs fois une tête décapitée, obtenue à Bicêtre, où se trouvait une institution qui était tout à la fois hospice, prison et asile d’aliénés. Selon Charles Clément, son biographe, une puanteur étouffante régnait parfois dans son atelier de la rue du Faubourg-du-Roule. Géricault travaille avec acharnement, pendant une année entière, à une œuvre de cinq mètres sur sept qui est, selon l’expression de Michel Schneider, « une leçon d’architecture autant qu’une leçon d’anatomie ».
Le Radeau de la Méduse est présenté au musée du Louvre en 1819. Lors de l’accrochage, le tableau est placé beaucoup trop haut, à côté d’autres œuvres immenses.