Consul en 205 av. J.-C., il reçoit la Sicile comme province. Son but affiché est de porter la guerre en Afrique afin d'amener Hannibal à quitter l'Italie pour protéger sa patrie.
Il quitte alors la Sicile avec 50 vaisseaux de guerre et 400 navires de transport et passe en Afrique. Les historiens romains faisaient varier le nombre de soldats de 12 000 à 35 000 soldats.

En 204 av. J.-C. Scipion est donc en Afrique. Massinissa, qui a été chassé de son trône par Syphax, le rejoint avec une troupe Numide. Les débuts de la guerre sont favorables aux Romains mais devant Utique, Scipion échoue. Il prend alors ses quartiers d'hiver. Lorsque la guerre reprend en 203 av. J.-C. Scipion est proconsul, son commandement est prorogé jusqu'à sa victoire contre Carthage. Il réussit à vaincre le général Carthaginois Hannon. La même année il défait le roi numide Syphax et les troupes Carthaginoises commandées par Hasdrubal Gisco lors de la bataille des Grandes Plaines, près de Cirta. Syphax est capturé peu après et c'est Massinissa, allié de Scipion qui est le maître de la Numidie. Scipion s'empare de Tunis qu'il occupe en 203 av. J.-C..
Scipion l'Africain devient une figure héroïque. Cicéron le met en scène dans le dernier livre de son traité politique De Republica, dans la célèbre partie dite du Songe de Scipion. En rêve, son petit-fils Scipion Émilien le rencontre au ciel, et apprend que l'âme des héros qui se sont dévoués à leur patrie et l'ont sauvée y ont une place assurée éternellement4. Ultérieurement, Plutarque rédige une Vie de Scipion l'Africain, texte qui s'est perdu.