A New York, à la fin de la prohibition, Noodles se réfugie dans une fumerie d'opium après un coup qui a mal tourné.
Il était une fois en Amérique (envisagé au départ sous le titre Il était une fois l'Amérique) n'est autre que le troisième volet de la grande saga portant sur plusieurs périodes-clés de l'histoire américaine. Le premier opus, Il était une fois dans l'Ouest, se situait à l'époque de la conquête de l'Ouest. Le second, Il était une fois la Révolution, se déroulait en pleine révolution mexicaine, et enfin Il était une fois en Amérique, revenait sur la période de la prohibition et l'avènement du gangstérisme.
Il s'agit de l'œuvre testamentaire du grand Sergio Leone qui mourut cinq ans après la sortie de ce film. L'année de sa mort, il s'était consacré à un projet portant sur le siège de Leningrad.