Ancien siège d’un petit village étrusque de la période hellénistique, San Gimignano commence son histoire aux alentours du xe siècle où elle prend le nom du saint évêque de Modène, saint Gimignano, qui aurait sauvé le bourg des hordes barbares. San Gimignano connaît un grand développement durant le Moyen Âge grâce à la Via Francigena qui la traverse. Y fleurissent nombre d'œuvres d’art qui décorent les églises et les couvents.
En 1199, San Gimignano devient une commune libre, avec son premier podestat après avoir rompu son asservissement aux évêques de Volterra. Elle prend alors le nom de San Gimignano delle belle Torri avec ses 75 maisons-tours mais elle souffre de luttes intestines qui la divisent en deux factions : celle des Ardinghelli (guelfes) et celle des Salvucci (gibelins). Le 8 mai 1300, elle héberge Dante Alighieri, ambassadeur de la ligue guelfe en Toscane.
La terrible peste de 1348 et le dépeuplement qui s'ensuit, jettent San Gimignano dans une crise grave et la petite ville doit se soumettre à Florence en 1353.
Elle subit ensuite autant les influences artistiques florentines, siennoises que pisanes.