Après la mort du Roi Albert d'Autriche, Rubens continue à être le peintre officiel de la Cour de l'Infante Isabelle d'Autriche de 1621 à 1633. En 1623, Rubens perd sa fille Serena qui meurt alors qu'elle n'avait que 12 ans et trois ans plus tard, en 1626, son épouse, Isabella Brant meurt de la peste à l'âge de 34 ans.

En 1621, la reine de France Marie de Médicis demande à Pierre-Paul Rubens de réaliser deux grands cycles allégoriques célébrant sa vie et celle de son défunt mari, le roi Henri IV, pour décorer la Galerie Médicis du Palais du Luxembourg à Paris. Rubens achève le Cycle de Marie de Médicis en 1625 qui est actuellement exposé au Musée du Louvre, mais il ne peut pas terminer celui d'Henri IV18. Marie de Médicis est exilée de France en 1630 par son fils, Louis XIII, et elle décède en 1642 dans la même maison de Cologne où Rubens avait passé son enfance19.