Simonetta Vespucci, jeune femme d’une grande beauté qui fut également peinte par Botticelli, fut la maîtresse de Giuliano de Médicis et mourut en 1476 à vingt-trois ans. Son amant commanda alors son portrait posthume, Piero di Cosimo n'ayant à sa mort qu'une quinzaine d'années. Il s'agit d'un portrait idéalisé, image de la beauté parfaite. La symbolique, avec le serpent de l’éternel recommencement et les arbres morts d'un côté et vifs de l'autre, évoque la brève destinée du modèle et le cycle de la vie.
