L'église a été construite pour accueillir les réunions de la Confraternité du Saint-Sacrement qui se tenaient alors dans l'église Saint-Marcel al Corso où fut miraculeusement sauvé d'un incendie un crucifix de bois en 1519. En 1562 la confraternité fait édifier l'église, suivant l'accord donné par le pape Clément VII en 1526, sur les plans de l'architecte Giacomo della Porta. Après six ans de travaux, financés par les subventions des cardinaux Ranuccio Farnèse et Alexandre Farnèse, l'église est finie en 1568.
L'église possède une nef unique. Le plafond actuel a remplacé un plafond de bois de l'ébéniste Flaminio Boulanger datant de 1584 et détruit au xviie siècle. Il date du xixe siècle et représente le Triomphe de la Croix peint par Giovanni Gagliardi. Les murs possèdent également des fresques sur le thème de la croix d'après Tommaso de Cavalieri et réalisées entre 1578 et 1584 par Girolamo Muziano. Des peintres maniéristes ont également participé à l'œuvre comme Giovanni de Vecchi, Pomarancio, et Cesare Nebbia.
