Pour modele, Caravage aurait utilisé une prostituée car aucune femme honorable n'était autorisée à poser pour les artistes. Et la Vierge est représentée ni plus ni moins comme une femme plus très jeune, comme il convient si l'on respecte les conseils de l'église et en particulier le cardinal Barronio qui accordait une grande importance à la mort physique de Marie, créature terrestre et simplement humaine.
Il n’y a pas de romantisme dans la scène, pas le moindre rayon de lumière céleste pour adoucir le propos. Une femme se meurt, elle est visiblement aimée et admirée, et ses compagnons l’assistant dans son dernier souffle sont dans la peine. Rien de magique, rien de surnaturel à cela : à peine si le Caravage suggère-t-il une très légère auréole en train de s’éteindre, seul signe divin apparaissant sur la toile ; seul ce mince cercle nous rappelle que cette femme qui s’éteint est bien la Vierge. Aucune glorification également dans cet événement, c’est presque une mort comme celle de n’importe quelle autre femme à laquelle nous convie Le Caravage. Ses compagnons sont dans l’affliction comme les amis ou la famille de n’importe quelle autre personne aimée agonisant.
Et de ce réalisme naît l’émotion, peut-être parce qu’en rendant son humanité à Marie à travers sa mort, Le Caravage rapproche le croyant, qui lui est contemporain, du monde des premiers chrétiens et des Évangiles.

Commandé en 1601 à Caravage pour la chapelle du juriste Laerzio Cherubini à l’église Santa Maria della Scala in Trastevere de Rome, ce tableau de 369 cm x 245 cm n’a dû être achevé qu’en 1605-1606.
Refusé et retiré par les moines de l’église, il fut remplacé par une œuvre de même sujet peinte par Carlo Saraceni.
Ce tableau de commande doit être resitué dans son contexte. L'église, Santa Maria della Scala, à laquelle le tableau était destiné appartenait à l'ordre des carmes déchaussés. Cet ordre avait fait vœu de pauvreté, allait pieds nus ou simplement avec des sandales, suivant l'exemple des sculptures antiques dans la représentation des hommes du commun, et en particulier dans le milieu modeste des proches du Christ et les premiers chrétiens.