La Vierge placée en haut à gauche dans l'embrasure d'une porte (elle pourrait emprunter les traits de Maddalena Antognetti, la compagne du peintre), porte dans ses bras un enfant nu et lourd à travers un lange ; deux pèlerins issus du peuple (pieds nus et sales, mains rugueuses, visages burinés) sont agenouillés les mains jointes, leurs bâtons au côté ; ils sont placés en contrebas à droite, sous la marche qui supporte la Vierge qu'on reconnaît à son auréole et attendent sa bénédiction.
Au contraire des autres peintures sacrées de Caravage, celle-ci ne s'inspire pas d'un texte biblique ou d'une œuvre préexistante, sa composition est originale et profondément humaine, elle s'inspire d'une légende locale pour célébrer la Vierge de Lorette, figure populaire de la Vierge dont la maison aurait été transportée par les anges dans ce lieu :

La Madone des pèlerins (en italien Madonna dei Pellegrini), nommée certaines fois pour son sujet La Vierge de Lorette, est un tableau de Caravage peint entre 1604 et 1606 et conservé à la basilique Saint-Augustin à Rome. Commandée à Caravage par la famille Cavalletti pour Ermete Cavaletti mort en 1602, l'œuvre a été exécutée pour la chapelle familiale de Sant'Agostino, près de la piazza Navona et est restée en place depuis (fait rare pour les œuvres du peintre).